Cayo Santa María se encuentra frente a la costa centro-norte de Cuba, en la provincia de Villa Clara, y forma parte del conjunto de islotes de Jardines del Rey. El nombre también se utiliza para el destino turístico más amplio, que conecta Santa María con cayos vecinos, en particular Las Brujas y Ensenachos. Cuba Travel describe Santa María como el mayor y más septentrional de los cayos alineados junto a la carretera que cruza la bahía de Buenavista. Para quien viaja, la diferencia es importante: un paquete anunciado como Cayo Santa María puede incluir servicios o excursiones que parten de otra isla del conjunto.
El acceso es parte singular del viaje. Un pedraplén de 48 kilómetros atraviesa el mar desde tierra firme, cerca de Caibarién, hasta Cayo Santa María. La información hotelera de Cuba Travel presenta esta vía como la conexión entre el continente y el cayo; la oficina provincial de turismo también identifica el aeropuerto de Cayo Las Brujas como enlace aéreo para el polo turístico de Cayo Santa María. El pedraplén permite llegar por carretera, pero no significa que la isla esté cerca de todas las ciudades cubanas ni que haya transportes con horarios pensados para cada visitante.